Percocet: "La multisolución a tus problemas": Mecanismo de Acción de la Percocet:

Imagen VI
Representación del opioide endógeno Endorfina y su receptor opiato.
Imagen tomada de prescription-drug.addictionblog.org

Mecanismo de Acción de la Percocet para la Supresión del Dolor:

Como se mencionó anteriormente, la Percocet se compone del analgésico narcótico Oxicodona y del analgésico no-narcótico Acetaminofén. Por tal razón, la Percocet tiene dos mecanismos de acción en base a sus dos componentes. En el caso de la Oxicodona, es quien media el mayor alivio hacia el dolor, ya que es un opioide. Tal fármaco, es un agonista de los receptores opiatos μ (mu), κ (kappa) y δ (delta). No obstante, estudios demuestran que la Oxicodona tiene mayor afinidad por los receptores μ (mu) (Olkkola K, et al, 2013); receptores que dieron paso al descubrimiento de las endorfinas (opioides endógenos = producidos por nuestro cuerpo) como se puede observar en la Imagen VI. Tales receptores son proteínas que se encuentran en distintas partes y órganos de nuestro cuerpo como lo son el cerebro, el tracto grastrointestinal ("GI tract" en inglés), la médula espinal, entre otros. Mediante enlazamiento opioide-receptor, la Oxicodona lleva a cabo la supresión del dolor en el receptor μ (mu), que es una proteína-G inhibitoria. Esa supresión del dolor Oxicodona lo media a través de la activación de proteínas G ("G-proteins" en inglés) y su cascada de señales metabotrópicas (segundos mensajeros).

Imagen VII

Representación del receptor μ (mu) como proteína-G (Azul). La activación

de tal proteína (receptor μ) causa la salida de K+ (rojo) que lleva a la

hiperpolarización de la célula, inhibiendo así la transmisión de la señal de

dolor. Imagen recuperada de Al-Hasani R, Bruchas M (2011).
Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior.
Anesthesiology 115: 1363–81.

Sin embargo, tal "activación" resulta en la inhibición intracelular (dentro de la célula) de las células que contengan los receptores para opioides como vemos en la Imagen VII. Esta inhibición es a base de la supresión de las corrientes de sodio (Na+), que se obtienen ya que al permitir la salida de potasio (K+) hacia fuera de la de la célula , se hiperpolariza (se vuelve más negativo) la célula. Al volverse más negativo el voltaje de la célula, no se abren los canales de sodio (Na+) y no se genera el Potencial de Acción ("Action Potential" en inglés) necesario para transmitir la señal de dolor (Hashimoto K, et al , 2009). Finalmente, al no transmitir la señal de dolor, pues ¡No sientes dolor! Otro ejemplo ilustrativo de este proceso celular (en la célula) lo podemos observar en la Imagen VIII.

Imagen VIII
Recuperada de Pain and Progress en The Scientist.com

Por otro lado, en el caso del Acetaminofén, este es un analgésico anti-inflamatorio no-esteroideo (NSAID, por sus siglas en inlgés), con efectos no narcóticos ni parecidos a los de opioides (Gatti A, et al, 2010). Acetaminofén actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, las cuales son las mediadoras del dolor. Por tal razón, al no producir las prostaglandinas que median el dolor, ¡No sientes dolor! En síntesis, ya que el componente fundamental de la Percocet que puede generar la adicción persé, es la Oxicodona, en el transcurso de esta sección, nos enfocaremos solamente en este opioide nada más.

Mecanismo de Acción de la Oxicodona y la Neurobiología de la Adicción:

En la sección anterior, vimos como Oxicodona al activar a la proteína-G (receptor μ), hace que se inhiba la célula para que no transmita la señal de dolor y la persona no la perciba. Del mismo modo, tal mecanismo es llevado a cabo en el trayecto mesolímbico (mesolimbic pathway) del cerebro. Sin embargo, al ser en ese trayecto mesolímbico, afecta entonces a las neuronas (células cerebrales) dopaminérgicas (que liberan el neurotransmisor Dopamina), al igual que la mayoría de las drogas de abuso. Tal trayecto mesolímbico de opioides (y otras drogas), está envuelto en el proceso de Recompensa ("Reward") mediado por la alta cantidad de Dopamina (DA) en el mismo. Este proceso es uno de los responsables de inducir la dependencia o adicción en las personas que abusan de sustancias como la Oxicodona, en este caso. En la Imagen IX se representa la Vía Mesolímbica (o trayecto Mesolímbico):

Imagen IX
La imagen fue tomada de asociacioneducar.com

El trayecto mesolímbico de opioides se origina desde neuronas gabaérgicas que liberan el neurotransmisor (NT) GABA en el Área Tegmental Ventral (VTA por sus siglas en inglés) pasando por el cerebro medio ("midbrain") que proyectan hacia áreas límbicas que incluyen, en especial, el Núcleo Accumbens (NAcc) (Meyer and Quenzer, 2013). El NAcc se compone de neuronas dopaminérgicas, las cuales al ser activadas, producen el sentido de placer o recompenza (Reward). Abajo, en la Imagen X vemos el trayecto mesolímbico y sus grupos de neuronas GABAérgicas inervando neuronas dopaminérgicas que, a su vez, proyectan hacia el NAcc:

Imagen X
Artículo de NIH Neurobiology of Alcohol Dependence

¿ Cómo la Oxicodona altera el trayecto mesolímbico produciendo el proceso de placer/recompensa?

Imagen XI
Trayecto de Recompensa en la Neurobiología de la Adicción.
Imagen tomada de Nature Reviews of Neuroscience.

Como se mencionó al comienzo del párrafo anterior, las neuronas localizadas en el VTA, son neuronas GABAérgicas que actuán inhibiendo la acción de otras neuronas (a las neuronas dopaminérgicas en este trayecto mesolímbico). Al administrar la Oxicodona (que es un opioide), ésta actúa en los receptores μ (mu) de la neurona GABAérgica. De esta manera se inhibe tal neurona y no libera al NT GABA. O sea, se estaría inhibiendo la liberación del NT GABA. Al no tener al NT GABA, no se podría inhibir la inhibición que normalmente genera GABA en las neuronas dopaminérgicas; que sería inhibir la liberación de DA. Por tal razón, las neuronas dopaminergicas del NAcc quedan, finalmente, sobre-activadas, por lo que liberan cantidades excesivas del neurotransmisor DA. Esto lo podemos observar en la Imagen XI, obviando MOR (morfina) sustituyéndola por Oxicodona (ya que trabajan en los mismos receptores. Esto se debe a que al inhibir (neuronas GABAérgicas) una inhibición (liberación de DA en neuronas dopaminérgicas), se obtiene una desinhibición = sobreactivación. Para verlo y entenderlo de una manera, tal vez, más fácil se podría analizar con signos matemáticos simples cuando tienes una multiplicación de signos negativos: (-) x (-) = +. De tal manera, podemos ver cómo los signos negativos (-) son las dos inhibiciones que resultan en una sobreactivación (+). Finalmente, ya que el NAcc se asocia con el proceso de recompensa y se le está sobre-estimulando, gracias a la liberación de DA que produce la administración de la Oxicodona en el trayecto mesolímbico, pues se entiende entonces cómo la droga puede inducir la búsqueda de la droga ("seeking-behavior") en la persone que abuse de ella pudiendo a su vez, provocarle a la persona dependencia y/o adicción a la droga (Pitchers KK, et al , 2014). Nuevamente, en la Imagen XII podemos apreciar, de una manera más fácil quizás, el proceso de Recompensa ("Reward") mediante el uso de opioides; morfina en este caso. Como se puede observar, la inhibición de la liberación de GABA en neuronas dopaminérgicas crean entonces la Desinhibición de tales neuronas dopaminérgicas, por lo que resulta en una liberación masiva de DA en el NAcc: