Introducción:

Esta droga derivada de opioides, al igual que la morfina, se ha convertido en uno de los analgésicos más utilizados y de los de mayor potencial de abuso. Dicho analagésico se sintetizó con el fin de ayudar a aquellas personas padeciendo de dolores crónicos. No obstante, hoy día la meta del analgésico ha dado un giro inesperado, convirtiéndose en una de las drogas más utilizadas no solo por narcómanos (drogadictos), sino también por personas de distintas profesiones. Este Blog se enfoca en la síntesis de Percocet, su composición química, su mecanismo de acción, efectos secundarios y cómo éstos afectan la vida de cualquier persona que la utilice en exceso. Tal proceso de exceso y repetitivo, son los causantes de poder llevarte a la adicción y/o la muerte. Para sumergirnos en el tema de la adicción a la Percocet, se encontró pertinente y necesario conocer acerca de la historia verídica de John Doe. Tal historia presenta un caso de un enfermero y de cómo una prescripción y la facilidad de conseguir la misma,  llevaron a cabo el proceso para su posterior adicción a la Percocet. Además, narra cómo el se “autoengañaba” pensando que todo estaba bajo control, ya que al ser enfermero el conocía los efectos y los cuidados de la Percocet; pero evidentemente no fue así. John perdió su trabajo, y, posteriormente, su licencia de enfermero. Finalmente, para recuperar su licencia como enfermero, tuvo que entrar al programa PNAP (Peer Nurse Assistanne Program); un programa de rehabilitación de enfermeros con problemas de uso de sustancias. Para leer más acerca de esta interesante historia, puede accesarla en el siguiente enlace de NIH: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3550260/. 

Información Básica de Percocet y Opioides:

Imagen I

Imagen tomada de addictionblog.org

                 

Percocet es un medicamento que se receta para tratar dolores leves a severos, por lo que se le considera un “pain killer". Tal fármaco se encuentra en la categoría de narcóticos analgésicos y se compone de Oxicodona y Acetaminofén. En el caso de la oxicodona, ésta es un derivado semisintético opioide. Hasta la fecha, todos los opioides han sido utilizados para manejar ciertos tipos de dolores y provienen de la planta de puppy (Meyer and Quenzer, 2013). La extracción de la Oxicodona proviene específicamente del opioide alcaloide Tebaína, como se puede observar en uno de los pasos de la siguiente síntesis de Morfina: 

Imagen II
  Novak et al, 2010. "Morphine Synthesis and Biosynthesis-An Update"

       En la Imagen II, podemos ver la molécula de tebaina unos tres pasos antes de sintetizar la morfina que es otro derivado opioide de la planta de puppy. Como se explicó anteriormente, de la tebaina se sintetiza la Oxicodona, el narcótico analgésico de la Percocet. La Oxicodona fue categorizado bajo un potencial de abuso Tipo II en el "Schedule" de distintos tipos de fármacos. El estar bajo un "Schedule" Tipo II, hace de la oxicodona un fármaco con un Potencial de Abuso sumamente fuerte. Bajo esa misma categorización, se encuentran otros medicamentos como lo son la Adderall y otros narcóticos como la Morfina. Abajo se muestran varias imágenes de la molécula de la oxicodona:

Imagen IV
Estructura 3D de la molécula de Oxicodona.
 Recuperada de www.3dchem.com/molecules

Imagen III 
Molécula de Oxicodona.
Obtenida por © 2013 Endo Pharmaceuticals Inc.



Imagen V
Molécula de acetaminofén.
Obtenida por © 2013 Endo Pharmaceuticals Inc

   Por otro lado, se encuentra el otro compuesto de la Percocet,el Acetaminofén. Tal compuesto, es otro tipo de analgésico, solo que mucho menos potente que la Oxicodona. Por tal razón, no se considera un narcótico ni tampoco posee el mismo Potencial de Abuso que la Oxicodona. Según la Directora Ejecutiva de "Fundation Recovery Networks"(un centro de rehabilitación de drogas), Siobhan A. Morse, el Acetaminofén aumenta los efectos de la Oxicodona, por lo que ambos compuestos en combinación, hacen del Percocet un fármaco sumamente fuerte. En la Imagen V se puede apreciar la estructura del compuesto Acetaminofén.
      Para corroborar lo antes mencionado acerca del aumento de los efectos por parte de la Oxicodona a base de la combinación con la Acetaminofén, se adjunta un video de Youtube donde Siobhan A. En el Video I Morse da un breve resumen de nuestra introducción acerca de la Percocet:

Video I

Mecanismo de Acción de la Percocet:

Imagen VI
Representación del opioide endógeno Endorfina y su receptor opiato.
Imagen tomada de prescription-drug.addictionblog.org

Mecanismo de Acción de la Percocet para la Supresión del Dolor: 

          Como se mencionó anteriormente, la Percocet se compone del analgésico narcótico Oxicodona y del analgésico no-narcótico Acetaminofén. Por tal razón, la Percocet tiene dos mecanismos de acción en base a sus dos componentes. En el caso de la Oxicodona, es quien media el mayor alivio hacia el dolor, ya que es un opioide. Tal fármaco, es un agonista de los receptores opiatos μ (mu), κ (kappa) y δ (delta). No obstante, estudios demuestran que la Oxicodona tiene mayor afinidad por los receptores μ (mu) (Olkkola K, et al, 2013); receptores que dieron paso al descubrimiento de las endorfinas (opioides endógenos = producidos por nuestro cuerpo) como se puede observar en la Imagen VI. Tales receptores son proteínas que se encuentran en distintas partes y órganos de nuestro cuerpo como lo son el cerebro, el tracto grastrointestinal ("GI tract" en inglés), la médula espinal, entre otros. Mediante enlazamiento opioide-receptor, la Oxicodona lleva a cabo la supresión del dolor en el receptor μ (mu), que es una proteína-G inhibitoria. Esa supresión del dolor Oxicodona lo media a través de la activación de proteínas G ("G-proteins" en inglés) y su cascada de señales metabotrópicas (segundos mensajeros). 

Imagen VII

Representación del receptor  μ (mu) como proteína-G (Azul). La activación 

de tal proteína (receptor  μ) causa la salida de K+ (rojo) que lleva a la 

hiperpolarización de la célula, inhibiendo así la transmisión de la señal de 

dolor. Imagen recuperada de  Al-Hasani R, Bruchas M (2011).
Molecular mechanisms of opioid receptor-dependent signaling and behavior.
Anesthesiology 115: 1363–81.

    Sin embargo, tal "activación" resulta en la inhibición intracelular (dentro de la célula) de las células que contengan los receptores para opioides como vemos en la Imagen VII. Esta inhibición es a base de la supresión de las corrientes de sodio (Na+), que se obtienen ya que al permitir la salida de potasio (K+) hacia fuera de la de la célula , se hiperpolariza (se vuelve más negativo) la célula. Al volverse más negativo el voltaje de la célula, no se abren los canales de sodio (Na+) y no se genera el Potencial de Acción ("Action Potential" en inglés) necesario para transmitir la señal de dolor (Hashimoto K, et al , 2009). Finalmente, al no transmitir la señal de dolor, pues ¡No sientes dolor! Otro ejemplo ilustrativo de este proceso celular (en la célula) lo podemos observar en la Imagen VIII.

Imagen VIII
Recuperada de Pain and Progress en The Scientist.com

           Por otro lado, en el caso del Acetaminofén, este es un analgésico anti-inflamatorio no-esteroideo (NSAID, por sus siglas en inlgés), con efectos no narcóticos ni parecidos a los de opioides (Gatti A, et al, 2010). Acetaminofén actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, las cuales son las mediadoras del dolor. Por tal razón, al no producir las prostaglandinas que median el dolor, ¡No sientes dolor! En síntesis, ya que el componente fundamental de la Percocet que puede generar la adicción persé, es la Oxicodona, en el transcurso de esta sección, nos enfocaremos solamente en este opioide nada más. 

Mecanismo de Acción de la Oxicodona y la Neurobiología de la Adicción:

              En la sección anterior, vimos como Oxicodona al activar a la proteína-G (receptor μ), hace que se inhiba la célula para que no transmita la señal de dolor y la persona no la perciba. Del mismo modo, tal mecanismo es llevado a cabo en el trayecto mesolímbico (mesolimbic pathway) del cerebro. Sin embargo, al ser en ese trayecto mesolímbico, afecta entonces a las neuronas (células cerebrales) dopaminérgicas (que liberan el neurotransmisor Dopamina), al igual que la mayoría de las drogas de abuso. Tal trayecto mesolímbico de opioides (y otras drogas), está envuelto en el proceso de Recompensa ("Reward") mediado por la alta cantidad de Dopamina (DA) en el mismo. Este proceso es uno de los responsables de inducir la dependencia o adicción en las personas que abusan de sustancias como la Oxicodona, en este caso. En la Imagen IX se representa la Vía Mesolímbica (o trayecto Mesolímbico):

Imagen IX
La imagen fue tomada de asociacioneducar.com

             El trayecto mesolímbico de opioides se origina desde neuronas gabaérgicas que liberan el neurotransmisor (NT) GABA en el Área Tegmental Ventral (VTA por sus siglas en inglés) pasando por el cerebro medio ("midbrain") que proyectan hacia áreas límbicas que incluyen, en especial, el Núcleo Accumbens (NAcc) (Meyer and Quenzer, 2013). El NAcc se compone de neuronas dopaminérgicas, las cuales al ser activadas, producen el sentido de placer o recompenza (Reward). Abajo, en la Imagen X vemos el trayecto mesolímbico y sus grupos de neuronas GABAérgicas inervando neuronas dopaminérgicas que, a su vez, proyectan hacia el NAcc:


Imagen X
Artículo de NIH Neurobiology of Alcohol Dependence 

¿ Cómo la Oxicodona altera el trayecto mesolímbico produciendo el proceso de placer/recompensa? 

Imagen XI 
Trayecto de Recompensa en la Neurobiología de la Adicción.
Imagen tomada de Nature Reviews of Neuroscience. 

Como se mencionó al comienzo del párrafo anterior, las neuronas localizadas en el VTA, son neuronas GABAérgicas que actuán inhibiendo la acción de otras neuronas (a las neuronas dopaminérgicas en este trayecto mesolímbico). Al administrar la Oxicodona (que es un opioide), ésta actúa en los receptores μ (mu) de la neurona GABAérgica. De esta manera se inhibe tal neurona y no libera al NT GABA. O sea, se estaría inhibiendo la liberación del NT GABA. Al no tener al NT GABA, no se podría inhibir la inhibición que normalmente genera GABA en las neuronas dopaminérgicas; que sería inhibir la liberación de DA. Por tal razón, las neuronas dopaminergicas del NAcc quedan, finalmente, sobre-activadas, por lo que liberan cantidades excesivas del neurotransmisor DA. Esto lo podemos observar en la Imagen XI, obviando MOR (morfina) sustituyéndola por Oxicodona (ya que trabajan en los mismos receptores. Esto se debe a que al inhibir (neuronas GABAérgicas) una inhibición (liberación de DA en neuronas dopaminérgicas), se obtiene una desinhibición = sobreactivación. Para verlo y entenderlo de una manera, tal vez, más fácil se podría analizar con signos matemáticos simples cuando tienes una multiplicación de signos negativos: (-) x (-) = +. De tal manera, podemos ver cómo los signos negativos (-) son las dos inhibiciones que resultan en una sobreactivación (+). Finalmente, ya que el NAcc se asocia con el proceso de recompensa y se le está sobre-estimulando, gracias a la liberación de DA que produce la administración de la Oxicodona en el trayecto mesolímbico, pues se entiende entonces cómo la droga puede inducir la búsqueda de la droga ("seeking-behavior") en la persone que abuse de ella pudiendo a su vez, provocarle a la persona dependencia y/o adicción a la droga (Pitchers KK, et al , 2014).  Nuevamente, en la Imagen XII podemos apreciar, de una manera más fácil quizás, el proceso de Recompensa ("Reward") mediante el uso de opioides; morfina en este caso. Como se puede observar, la inhibición de la liberación de GABA en neuronas dopaminérgicas crean entonces la Desinhibición de tales neuronas dopaminérgicas, por lo que resulta en una liberación masiva de DA en el NAcc:

Imagen XII
Recuperada de Pain and Progress en The Scientist.com

Dosis:

Imagen XIII
 DrugsNow.org

          Las dosis en tabletas para Percocet varían desde la mínima cantidad de 2.5mg/325mg (oxicodona/acetaminofén) hasta una dosis máxima (y con el mayor potencial de abuso) de 15mg/650mg. Esta última concentración de 15mg de Oxicodona y 650 mg de Acetaminofén fue utilizada en un experimento para comparar las tabletas de liberación inmediata o IR (“immediate-release”) vs las tabletas de liberación estendida o ER (“extended-release”) (Morton et al, 2014). No obstante, la FDA ( the U.S. Food and Drug Administration) recientemente anunció que se debía reducir a un máximo de 325mg de Acetaminofén en combinaciones con opioides (Richards P, et al, 2013). Por tal razón, vemos en la Imagen XIII y en las farmacias como Walgreens, por ejemplo, solo se encuentran disponibles para receta las tabletas que contengan las siguientes dosis: 

PERCOCET 10/325 MG TABLETS

PERCOCET 2.5/325 MG TABS (PINK)

PERCOCET 5/325MG TABLETS (BLUE)

PERCOCET 7.5/325 MG TABLETS

Según la farmacéutica de la Percocet, Endo Pharmaceuticals Inc., la cantidad de pastillas a tomar, diariamente, dependerá de la dosis que compre:

Dosis por tableta de Percocet (Oxicodona/Acetaminofén)	Cantidad Máxima de Tabletas  al Día
2.5mg/325mg	12 tabletas
5mg/325mg	12 tabletas
7.5mg/325mg	8 tabletas
10mg/325mg	6 tabletas

  

Farmacología y Farmaconinética:

Imagen XIV

Farmacología:

                    Los efectos farmacológico terapéutico  de la droga es analgesia, ansiólisis, euforia y relajación. Estos efectos son mediados por los receptores μ(mu) y κ(kappa). Estos receptores  se localizan en el Sistema Nervioso Central (SNC) para compuestos opioides endógenos como lo es la endorfinas y las encefalinas (Mecanismo de Acción de la Percocet). Algunas de las áreas ricas en estos receptores son el tálamo, amígdala,  Nucleo accumbens (NAcc) y el tronco cerebral (brainstem). Estas estructuras son las que controlan y regulan y estas están asociadas al refuerzo positivo en algunas drogas, la depresión respiratoria, nausea, vómitos, percepción de dolor, disforia y movilidad del intestino. Además modula el balance del agua, el comer, control de temperatura y la función neuroendocrina (Meyer and Quenzer, 2013). 

Farmacocinética:

        Para comenzar se debe saber que la Oxicodona cruza la Barrera Hematoencefálica (BBB- Blood Brain Barrier) 7> en comparación a la morfina (Olkkola KT, et al. 2013). La biodisponibilidad de la Oxicodona es de un 60%-80% y ésta es casi completamente absorbida por el sistema gastrointestinal cuando la droga es consumida oralmente (Olkkola KT, et al. 2013).  Mediante su consumo intranasal (IN) su biodisponiblidad es de 46%, menor que la oral (PO). Finalmente, su biodisponibilidad al ser consumida sublingualmente (bajo la legua como las pastillas para bajar la presión arterial) es <20% (Olkkola KT, et al. 2013). Por otro lado, un factor importante a considerar en la farmacocinética de la Oxicodona, lo es su Media Vida (t 1/2). La Media Mida es el tiempo que le toma a nuestro cuerpo eliminar la mitad de la concentración de cualquier droga en nuestro cuerpo (Meyer and Quenzer, 2013). La t 1/2 para la Oxicodona es aproximadamente de 3-6 horas, lo que equivale a .7-1.0L/min (Olkkola KT, et al. 2013).

Imagen XV 
Rcuperada de (Olkkola KT, et al. 2013) en
 "Does the pharmacology of oxycodone justify its increasing use as analgesic?"

       Por otro lado, se encuentran los metabolitos que se producen como resultado de su eliminación. Entre tales metabolitos se encuentran los primarios que son la Noroxicodona y la Oximorfona y entre los secundarios se encuentra la Noroximorfona (Olkkola KT, et al. 2013) los cuales podemos observar en la Imagen XV. En el caso de la Noroxicodona, ésta es 4x menos afín a los receptores μ(mu) que la Oxicodona, por lo que produce menos activación de la proteína-G. La Oximorfona, sin embargo, es 50x más afín a tales receptores en comparación con la Oxicodona y produce una activación de proteínas-G de 8-30x más fuertes. Como metabolito secundario, la Noximorfona es de 3-7x más eficaz que la Oxicodona, activando a los receptores μ(mu). Finalmente, se estima que el 72% de su eliminación se lleva a cabo a través de la orina, mientras el otro 28% se distribuye en el tracto gastrointestinal ("GI tract"). 

Efectos secundarios:

Imagen XVI 

Efectos Secundarios: 

        Algunos de los efectos secundarios presentados en pacientes son náusea, vómitos, extreñimiento, pérdida de apetito, boca seca, mareos, dolor de estómago, somnolencia, estreñimiento, dolor de cabeza y cambios de humor. Algunos efectos raros o agudos serían cambios en el ritmo cardíaco, dolor de pecho, picazón, sarpullido, ronquera, convulsiones, respiración retardada, tensión arterial baja, dolor al orinar, sangrado, dolor de espalda, pruritus (picazón en la piel) y entre otros. La intensidad de los efectos secundarios tienden a disminuir con el transcurso del tiempo (Ordonez et al 2007)
        Algunos de los síntomas se asocian dependiendo del área en donde se encuentre su receptor endógeno en el SNC. (Ver Farmacología y Farmacocinética). Los más raros o graves se ven en personas con sobredosis. 

Vías o Rutas de Administración:

           Para uso terapéuticos la mejor ruta de administración del analgésico es la vía oral (PO). Esta es absorbida en el sistema gastrointestinal en un 87%. Aunque las recetas indiquen que la administración sea PO hay personas que prefieren otras rutas como la intravenosa (IV) o la intranasal (IN). La IV se ha visto en personas con un historial de potencial de abuso en otras drogas o analgésicos. Esta ruta lleva que la persona pierda consciencia, tenga paro cardíaco y por ende la muerte. Por otro lado esta la ruta intranasal (IN), la cual algunos (narcomanos) la prefieren por su rápida acción. Pero como sabemos mucha exposición causa daños a largo plazo. Esta exposición puede causar necrosis en el paladar a causa de perdida de mucosa y severas infecciones (Rosebaun et al 2012)

Aquí un video:

Video II

Tratamiento:

          El tratamiento comienza con la desintoxicación completa del cuerpo ya que la recaída (withdrawal) en estas personas es bastante alta. Además se requiere entendimiento sobre los contribuyentes al problema del potencial de abuso.

          Hay dos formas de terapia para la eliminación de la droga del cuerpo, la asistida y la no asistida. La no asistida es aquella que el individuo experimenta cuando no tiene forma de recurrir por más droga. La asistida es la administración de otros opioides que hacen que los síntomas asociados a la retirada sean menos graves. Algunas de las drogas utilizadas son antagonistas a los narcóticos conocidas como Naloxona (Narcan), Naltrexona (Trexan) y Nalmefene (Revex). Al ser antagonistas, éstos bloquean los efectos de la autoadministración de opioides, por lo que pueden ser administrados inmediatamente como antídotos para revertir la intoxicación como resultado a sobredosis de opioides. Son las más recomendadas a utilizar, ya que estas tienen larga duración (mayor media vida) y son más potentes que las mismas drogas de abuso. De esta forma, se puede administrar simultaneamente con el opioide, pero a mayores cantidades que el opioide, para de esta manera inducir el "withdrawal" (síntomas de retirada) asociado a opioides. De esta manera, se busca enseñarle al drogodependiente (o adicto) a asociar el uso del opioide con los síntomas de retirada, por lo que se espera, que el usuario opte por dejar la droga (claro, luego de haber reducido y controlado la dependencia física). Este método se utiliza para aquellas personas que están motivados y tienen un grupo de apoyo (e.g.,familia). 

     Otras de las drogas utilizadas para la eliminación de la droga son Metadona  y Buprenorfina. Ambas son agonistas de opioides y se utiliza como sustituyente de una droga opioide por otra y para tratar la dependencia. La Metadona es recomendada en los centros de tratamiento por la dependencia cruzada con otras drogas, ya sea con morfina o heroína.  Esta previene los síntomas graves de la retirada, los efectos eufóricos son reducidos, la droga es efectiva y alivia las ansias de la búsqueda y uso de la droga y por último tiene larga duración en el cuerpo. Buprenorfina es agonista parcial de los opioides. Esta tiene gran afinidad y poca eficacia en los receptores (mu) que lleva al individuo a la búsqueda de aliviar los síntomas de la retirada lo que lo lleva a la sobredosis. Aun teniendo un mecanismo mas débil que el de la Metadona se utiliza ya que ella tiene larga duración en el cuerpo y mantiene a la persona fisiologicamente estable (Meyer and Quenzer, 2013). 

Si para los adultos es difícil dejar la droga, ¿que tal para un recién nacido...?

Video III